Основные события происходят в 2277 году, спустя 200 лет после ядерной войны и 36 лет после событий Fallout 2 на месте бывшего Вашингтона и округа Колумбия, ныне известного как Столичная пустошь (Capital Wasteland). По сравнению с пустошами Западного побережья Столичная пустошь очень мала, однако насыщена примечательными объектами и населёнными пунктами. В игре есть ряд строений, как фиктивных, существующих в рамках вселенной Fallout (фабрика Nuka-Cola, автомобильный завод Crysalis, Анкориджский мемориальный комплекс), так и реальных архитектурных памятников (Монумент Вашингтона, Мемориал Линкольна, Капитолий, Пентагон) а также кратер на месте Белого Дома, разрушенного ядерным ударом.

Столичная Пустошь стала ареной для выживания и влияния различных группировок, начиная от осёдлых жителей небольших городков (некоторые насчитывают не более десятка жителей), беспринципных рейдеров, супермутантов, одичавших гулей и заканчивая организованными группировками, такими как работорговцы, Братство Стали, отколовшиеся от них Изгои и Анклав. Стороны ведут непрерывную войну между собой за каждый стратегически важный объект.

Немаловажная роль отводится Вашингтонскому метрополитену, через туннели которого игроку придётся пробираться в случае, когда путешествие по поверхности невозможно.

Игровая вселенная Fallout 3 оформлена в стиле пятидесятых годов XX века, однако по своему технологическому развитию мир к моменту начала Великой войны 2077 года, за 2 часа уничтожившей практически всю земную цивилизацию, намного опережал реальный. Автомобили с атомными двигателями как альтернативными источниками энергии, повсеместное распространение роботов-помощников по дому, роботов-охранников и даже роботов-солдат, лазерное и плазменное оружие — примеры технологического скачка в альтернативной реальности мира Fallout 3. При этом многие технологии остались на уровне середины XX века, например, телевизоры с маленьким экраном, бытовая техника и многое другое.

Игровая механика основана на сильно изменённой под действия в реальном времени (в отличие от ранней пошаговой концепции ведения боя) игровой системе SPECIAL. Оружие и броня теперь могут изнашиваться и приходить в негодность. Для их ремонта необходимо либо чинить у торговцев, либо самостоятельно разбирать и использовать части идентичных предметов. Сражения проходят в реальном времени с возможностью тактической паузы и прицеливания в определенные части тела цели (этот режим называется V.A.T.S.).

В отличие от первых двух частей (где действия происходят в изометрической проекции), в Fallout 3 действие происходит от первого либо третьего лица. Игра сохранила часть свободы действий и исследование мира игроком. Игроку доступен PIPBoy-3000, превосходящий по функционалу PIPBoy-2000 из предыдущих частей. PIPBoy-3000 носится на запястье левой руки, имеет встроенный счётчик Гейгера, радиоприёмник, детальную карту местности и мира. С помощью устройства также можно управлять снаряжением, просматривать текущие характеристики персонажа, его состояние, продвижение по квестам и различные заметки (аудио- и текстовые сообщения).

По радио доступны несколько радиостанций, среди которых: пропагандистское радио Анклава (ретрансляция спутниками-шпионами сообщения нового президента Анклава Джона Генри Эдена); джазовые композиции Galaxy News Radio, перемежаемые новостями диджея Тридогнайта; классическая музыка Агаты; короткие сообщения радиомаяков и записанные в момент катастрофы призывы о помощи с любительских радиостанций; маяк инопланетного корабля, сообщение от Аматы об убежище 101

Система V.A.T.S. в режиме тактической паузы

В игре используется «Система автоматизированного наведения Vault-Tec», или V.A.T.S (Vault-tec Auto Targeting System), которая позволяет определять очередность действий при стрельбе по врагам. V.A.T.S. частично схожа с пошаговым режимом Fallout и Fallout 2, из которых разработчики позаимствовали возможность прицеливания в разные части тела. Если задействован V.A.T.S., то игровое время приостанавливается. На каждое действие тратится некоторое количество очков действия, разное в зависимости от цели и используемого оружия. Используя V.A.T.S. против врага-гуманоида, можно выбрать для прицеливания семь различных областей тела: голова, туловище, левая рука, правая рука, оружие, левая нога и правая нога. Однако могут быть и другие доступные цели для негуманоидных существ (например, крылья у дутня, усики у муравья). При активации V.A.T.S. на экране отображается вероятность попадания в указанную область (в процентах). Данная вероятность рассчитывается, исходя из расстояния до цели и навыка владения соответствующим видом оружия. В отличие от предыдущих игр Fallout, прицеливание в глаза или пах невозможно. Существует также шанс на нанесение критического урона. В случае критического попадания возможно отрывание конечности или обезглавливание противника. Последствия полученного врагом увечья зависят от того, какая часть тела пострадала.
Голова: снижение восприятия, эффект сотрясения мозга.
Руки: ухудшение меткости. При выходе руки из строя противник роняет оружие.
Грудь: увеличивается шанс упасть при получении урона.
Ноги: снижение скорости передвижения. Противник теряет возможность атаковать в прыжке или с разбега.
Оружие: выведение оружия из строя и возможность выбить его из рук противника.

Убежище 101 — жемчужина Пустошей. В течение 200 лет Убежище 101 верой и правдой служило своим обитателям. Хотя мировая ядерная война 2077 года оставила США практически в руинах, жители Убежища 101 наслаждаются жизнью, свободной от непрерывного стресса внешнего мира. Гигантские насекомые, рейдеры, работорговцы и даже супермутанты не в силах справиться с великолепными технологическими достижениями Vault-Tec. Убежищу 101 суждено было быть запечатанным вечно. Но однажды главный герой (героиня) просыпается и обнаруживает, что его (её) отец отверг авторитет Смотрителя и безопасность Убежища и ушёл во внешний мир. Спасаясь от гнева Смотрителя, главный герой (героиня) сбегает из Убежища, выходит в безжалостный мир Пустошей и отправляется искать отца… и правду.